Tổng hợp bởi TS.BS. Trần Ngọc Tuấn
1. Giới thiệu:
Gen dược lý học (pharmacogenomics) giúp chúng ta chọn thuốc phù hợp với liều lượng phù hợp cho từng bệnh nhân.
Một trong những ứng dụng quan trọng nhất trong việc giải trình tự DNA không chỉ là giải trình tự một bộ gen người – mà là giải trình tự nhiều bộ gen người để hiểu sự khác biệt về bộ gen liên quan đến các tình trạng khác nhau như thế nào. Một số đặc điểm như vậy phản ánh đặc điểm thể chất (như màu mắt), trong khi những đặc điểm khác có thể được sử dụng để giúp chăm sóc bệnh nhân.
Lĩnh vực gen dược lý học nghiên cứu các biến thể cụ thể trong trình tự bộ gen một cá nhân ảnh hưởng như thế nào đến phản ứng của cá nhân đó với thuốc.
Nói cách khác, bạn có biết rằng trình tự bộ gen của bạn có thể xác định cách bạn phản ứng với một số loại thuốc không? Việc hiểu dược lý học, hoặc điều chỉnh thuốc của một người dựa trên bộ gen của họ, sẽ không thể thực hiện được nếu không giải trình tự bộ gen của nhiều người và so sánh phản ứng của họ với thuốc.
2. Ảnh hưởng đến cách thuốc hoạt động:
Để cơ thể chúng ta sử dụng một số loại thuốc đúng cách, các tế bào trong cơ thể chúng ta phải thực hiện một số thay đổi hóa học để chuyển chúng thành dạng hoạt động, giống như khi chúng ta ăn thức ăn. Sau đó, các dạng hoạt động này của thuốc phải đến đúng vị trí trong cơ thể hoặc bên trong tế bào để thực hiện công việc mà chúng ta muốn chúng làm.
Nếu chúng ta muốn chắc chắn rằng điều này xảy ra, chúng ta nên nhắm vào các con đường của cơ thể liên quan đến việc thay đổi dạng thuốc hoặc đưa thuốc đến đúng nơi. Ví dụ, trong việc dùng thuốc chống trầm cảm, nhiều loại thuốc này đến đúng nơi bằng cách tương tác với một protein có tên ABCB1, hoạt động giống như một cảnh sát giao thông bên ngoài tế bào của bạn.
ABCB1 (ATP Binding Cassette Subfamily B Member 1) còn có những tên như sau:
- Multidrug Resistance Protein 1
- ATP-Binding Cassette, Sub-Family B (MDR/TAP), Member 1
- ATP-Dependent Translocase ABCB1
- Phospholipid Transporter ABCB1
- Colchicin Sensitivity
- P-Glycoprotein 1
- MDR1
- PGY1
- Doxorubicin Resistance
Protein ABCB1 được mã hóa bởi gen cùng tên là thành viên của siêu gia đình chất vận chuyển cassette liên kết ATP (ABC). Các protein ABC vận chuyển các phân tử khác nhau qua các màng ngoài và trong tế bào. Các gen ABC được chia thành bảy gia đình riêng biệt (ABC1; MDR / TAP; MRP; ALD; OABP; GCN20 và White). Protein này là một thành viên của gia đình MDR / TAP. Các thành viên của gia đình MDR / TAP có liên quan đến kháng đa thuốc. Protein được mã hóa bởi gen này là một máy bơm đẩy thuốc phụ thuộc ATP cho các hợp chất xenobiotic có tính đặc hiệu rộng. Nó là nguyên nhân làm giảm sự tích tụ thuốc trong các tế bào đa kháng thuốc và thường làm trung gian cho sự phát triển của tình trạng kháng thuốc chống ung thư. Protein này cũng có chức năng vận chuyển trong hàng rào máu não. Các đột biến trong gen này có liên quan đến sự kháng colchicine và bệnh viêm ruột.
Với vai trò quan trọng của ABCB1 trong việc kiểm soát giao thông, bạn có thể tưởng tượng rằng nếu ai đó có một biến thể bộ gen làm thay đổi hình dạng hoặc chức năng của protein ABCB1 của họ, họ có thể có phản ứng khác với bình thường đối với bất kỳ loại thuốc nào. đó là trường hợp của một số thuốc chống trầm cảm, cũng như các loại thuốc khác như statin cho cholesterol và một số loại thuốc hóa trị. Do đó, có ít nhất 18 xét nghiệm gen dược lý học cho các biến thể trong ABCB1 được liệt kê trong sổ đăng ký xét nghiệm gen của NIH (NIH’s Genetic Test Registry), để giúp xác định loại và liều lượng chính xác cho một số loại thuốc.
3. Ngừng tác dụng phụ nguy hiểm:
Chúng ta không ngừng tìm cách để tối ưu hóa các phương pháp điều trị y tế và tránh các phản ứng bất lợi (hoặc tiêu cực) đối với các phương pháp điều trị, ước tính ảnh hưởng từ 7% đến 14% bệnh nhân nhập viện. Điều này làm cho các phản ứng có hại trở thành nguyên nhân lớn dẫn đến việc phải nằm viện thêm nhiều ngày và là nguyên nhân gây tử vong thứ tư ở Hoa Kỳ.
Một ví dụ đáng sợ về phản ứng bất lợi như vậy là hội chứng Stevens-Johnson (SJS), một phản ứng dị ứng nghiêm trọng còn được gọi là “hội chứng da có vảy”. Nó có thể do nhiễm trùng, nhưng cũng có thể do các loại thuốc rất phổ biến như ibuprofen, thuốc chống co giật hoặc thuốc kháng sinh. Bệnh nhân có thể chuyển từ việc uống hai viên thuốc giảm đau đến việc phải vào viện bỏng của bệnh viện để chiến đấu giành lấy mạng sống của mình nếu SJS tiến triển đến một tình trạng tồi tệ hơn được gọi là hoại tử biểu bì nhiễm độc (toxic epidermal necrolysis = TEN). TEN được chẩn đoán khi bệnh nhân bị hoại tử ít nhất một phần ba da trên cơ thể. Không cần phải nói, bất cứ điều gì chúng ta có thể làm để ngăn ngừa phản ứng dị ứng này là cực kỳ quan trọng.
Tại Đài Loan, vợ chồng Shuen-Iu Hung (một nhà miễn dịch học) và Wen-Hung Chung (một bác sĩ) nhận thấy rằng SJS / TEN phổ biến hơn nhiều ở những bệnh nhân dùng carbamazepine (được sử dụng để điều trị động kinh và co giật) hoặc allopurinol (được sử dụng để điều trị bệnh gút). Họ chỉ ra rằng điều này là do các biến thể gen trong gen HLA-B. Không có gì ngạc nhiên khi gen này giúp kiểm soát phản ứng miễn dịch. Kết quả là nhờ vào nghiên cứu của họ, Thái Lan đã thực hiện thử nghiệm bộ gen trước khi các loại thuốc này được kê đơn.
Xét nghiệm gen dược lý học này được sử dụng để quyết định xem liệu có an toàn khi cho một bệnh nhân dùng một số loại thuốc, như carbamazepine hoặc allopurinol hay không. Chính phủ Thái Lan thậm chí còn đài thọ chi phí xét nghiệm này, và tần suất xuất hiện SJS / TEN đã giảm đáng kể.
Kể từ đó, chúng ta đã biết rằng các tổ tiên khác nhau có liên quan đến các biến thể gen HLA-B khác nhau, vì vậy các quốc gia có thể cần thực hiện các cách tiếp cận để theo dõi loại thuốc nào có nhiều khả năng dẫn đến SJS / TEN.
4. Mối quan hệ phức tạp:
Việc hiểu gen dược lý học sẽ không thể thực hiện được nếu không giải trình tự bộ gen của nhiều người và so sánh chúng, sau đó so sánh phản ứng của họ với thuốc. Nhưng chúng ta cũng đã học được rằng trình tự bộ gen của một người không phải là tất cả khi nói đến phản ứng với thuốc. Cơ thể con người là một cỗ máy rất phức tạp, và các hướng dẫn được viết trong DNA của chúng ta chỉ là một phần của quá trình.
Có một số trường hợp, như với thuốc điều trị ung thư vú tamoxifen, trong đó một nghiên cứu nhỏ cho thấy có thể có mối quan hệ giữa phản ứng của một người nào đó với thuốc và một biến thể trong gen CYP2D6. Tuy nhiên, phát hiện này dường như không đúng trong một nghiên cứu lớn hơn liên quan đến nhiều người hơn. Đó là lý do tại sao tại thời điểm này, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) ghi nhãn cho tamoxifen không khuyến nghị thử nghiệm dược lý học CYP2D6, nhưng vấn đề vẫn đang được xem xét khi nhiều nghiên cứu đang được tiến hành.
Một gen khác trong cùng họ CYP, được gọi là CYP2C19, có các biến thể ảnh hưởng đến cách cơ thể bạn có thể sử dụng clopidogrel (thường được gọi là Plavix). Thuốc này là “chất làm loãng máu” giúp ngăn ngừa cục máu đông và do đó làm giảm nguy cơ đột quỵ hoặc một số cơn đau tim. Nếu protein CYP2C19 của bạn không hoạt động bình thường do đột biến gen, thì bạn sẽ không thể xử lý clopidogrel và bạn cần một liều lượng khác hoặc một loại thuốc khác. Hóa ra, những biến thể này trong CYP2C19 cũng phổ biến hơn ở những người có tổ tiên châu Á.
Mặc dù xét nghiệm các biến thể của gen này cũng không được khuyến khích thường xuyên, bạn có thể muốn nói chuyện với BS về xét nghiệm nếu bạn được kê đơn thuốc clopidogrel, đặc biệt nếu bạn có gốc người Đông Á.
NGUỒN: NIH’s CDC
Resources for Healthcare Providers:
- NHGRI – G3C: Stephanie, Simulated Patient/Clinician Interaction on Codeine Use
- UCSD – PharmGenEd: Pharmacogenomics for Healthcare Professionals Training Program
- Precision Medicine Conference, College of Pharmacy, University of Florida – Pharmacogenomics Education Conference
- Clinical Pharmacogenomics Implementation Consortium (CPIC®) – Gene/Drug Clinical Practice Guidelines
- PharmGKB: Knowledge Base on the Impact of Genetic Variation on Drug Response
- American Society of Human Genetics – Pharmacogenomics Infographic
